![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
mary_spiriОнкология - дело сложное. Когда я в очередной раз читаю в интернете (почему-то обычно русском) очередное фуфло о том, что Большой Фарме невыгодно вылечивать рак, а выгодно переводить его в хроническую форму и впаривать больным свои лекарства, поэтому, мол, радикального средства и нет, мне делается тошно. Какое, к дьяволу, универсальное лекарство, когда сама болезнь настолько разнообразна?
Самый короткий лист человеческих генов, мутации которых вызывают рак, насчитывает минимум 400. Не говоря уж о том, сколько разных мутаций в каждом из этих генов могут определять степень агрессивности опухоли. Плюс ступенчатая теория онкогенеза утверждает, что для развития опухоли обычно требуется более одного мутированного гена. И что эволюция опухолевых клеток, накопление мутаций, и перестройка их генетического аппарата идет постоянно и с неслабой скоростью, в результате чего появляется и развивается устойчивость к противоопухолевым лекарствам. И не будем забывать, что опухоли возникают в совершенно разных органах и тканях, с разными свойствами клеток и с разной реакцией на лекарства.
Ну и не стану гадать сколько выгоды могло бы принести универсальное лекарство тому, кто его смог бы предложить. Столько денег еще не напечатали. В общем, как раз Большой Фарме универсальное лекарство было бы крайне выгодно. А учитывая развитие устойчивости, процесс получения дохода будет бесконечен, как например сейчас с лекарствами от ВИЧ, конца краю там нет ни техническому прогрессу, ни доходам Фармы. Так что давайте забудем все эти теории заговоров. Вместо этого, я хочу попробовать пересказать последнюю лекцию, которую я сегодня услышала по поводу новых иммунологических подходов к лечению рака.
Ну и сразу, чтобы два раза не вставать: давайте не будем разговаривать про народные панацеи, типа гомеопатии, 33 магических Тибетских трав или экстрактов из плавников акулы катрана. Если кто хочет, как Стив Джобс, ими полечиться, - вперед, а отвечать на вопросы, работает ли эта терапия я не стану. В конце концов, взгляните на того же Джобса. Однако в качестве плацебо это все иногда неплохо, ибо эффект плацебо универсален и наблюдается у онкологических больных. Чудеса тоже случаются (спонтанные излечения), хотя и очень редко.
Все мы наслышаны о традиционных способах лечения, это хирургия и радиотерапия (в виде облучения, или радиоизотопы внутрь). Туда же можно отнести и традиционную химиотерапию, которая убивает все, что движется, тьфу, делится. Последствия тяжелы, терапия довольно эффективна для убивания опухоли при условии, что пациент ее в состоянии пережить. И что убиты ВСЕ раковые клетки до последней. Кстати, побочки потом не проходят, а так и остаются у вылеченного пациента. Мою здешнюю подругу спасли от рака горла, в результате у нее теперь ужасные десны и куча денег улетает на стоматологию. И перманентно пережженые голосовые связки (ну и голос соответственно не фонтан).
Следующее по степени традиционности лечение - это анти-гормональная терапия, ибо многие опухоли, вроде рака простаты, бывают гормоно-зависимы, и их можно здорово подавить за счет подавления выработки гормонов, например, тестостерона. Надо добавить, что тут тоже последствия неприятны, ибо такая терапия - это фактически химическая кастрация. Плюс гормоны имеют широкий спектр эффектов, и если убрать тестостерон, то быстро начинает идти атрофия мышц. С другой стороны - антигормональная терапия все же гораздо боее щадящая по сравнению с другими традиционными методами. И часто дает возможность нормальной жизни в течение чуть не десятка лет, в зависимости от степени агрессивности рака. Ибо в конце концов возникает клон раковых клеток, которым гормоны не нужны, и эффективность терапии тут же сводится к нулю.
Mне хочется оставить за скобками самую-пресамую пре-новую терапию рака: генетическое исправление мутаций с помощью редактирования генома. Дело в том, что пока редактирование в основном используют для исправления генетических болезней, многие из которых (типа серповидно-клеточной анемии из школьного учебника по биологии) вызваны единичной мутацией во всего одном определенном гене. Технически, редактировать зараз можно много генов, теоретически более-менее ясно, что путь этот очень многообещающий. Но он длиннен и непрост, а мы пока в самом начале.
Похоже, что в настоящее время Большая Фарма самые мощные усилия направляет на поиск новых поколений химиотерапевтических средств из коротких молекул. Дело в том, что химический (органический) синтез позволяет создавать огромные библиотеки разнообразных структур, где счет идет на миллионы и миллиарды. Плюс разработаны многочисленные методы скрининга на поиски эффекта убиения раковых клеток в культуре. После чего перспективные кандидаты оцениваются по убиению опухолей в мышах. Процент полезного выхода крайне невелик, обычно до испытаний в пациентах доходят ничтожные доли процента отобраных первичным скринингом соединений. Но иногда случаются чудеса, а процесс хорошо отработан, так что почему бы и нет?
А следующий подход это многочисленные иммунотерапии для того, чтобы "научить" иммунную систему пациента уничтожать раковые клетки. Известно, что раковые клетки часто синтезируют особые белки (например, неоантигены), которых нет у нормальных клеток. На эти белки можно сделать антитела, обычно – моноклональные, ибо их можно массово производить в стандартизованном виде. Любое лекарство, название которого заканчивается на МАБ (Monoclonal Anti Body – MAB) - это антитело. Aнтитела обычно нацелены на раковые клетки, которые несут соответствующий антиген на поверхности. Поэтому если антигена нет - то и проку тоже нет, и все эти лекарства применяют только когда тесты показывают наличие антигена, или генетических признаков (например, мутаций), коррелирующих с присутствием антигена. Набор таких "пошитых на заказ" лекарств-антител постоянно увеличивается, некоторые из них (типа Кейтруды) работают на несколько типов рака, и прогресс идет довольно быстро. Но до универсальности еще очень далеко - нужно, чтобы рак был определенного типа с определенными свойствами.
Другой вариант иммунотерапии связан с блокировкой умения раковых клеток подавлять иммунный ответ. Механизм этот сродни подавлению аутоиммунных реакций. Многие болезни, такие как люпус, диабет и астма, связаны с атакой иммунной системы на свой собственный организм. Поэтому существуют механизмы, останавливающие такую атаку, и они бывают задействованы раковыми клетками. Среди иммунных клеток пациента быстро находятся клоны лимфоцитов, которые могут распознать и атаковать возникшую спонтанно опухоль. В ответ раковые клетки вырабатывают специальные белки, подавляющие активность и размножение атакующих лимфоцитов. В свою очередь, можно сделать ингибитор на эти белки, чтобы нужные лимфоциты пациента могли размножиться и убить опухоль. Подобные ингибиторы блокировки как бы растормаживают иммунный ответ пациента и иногда помогают полностью разделаться с опухолью. К сожалению, далеко не всегда способ работает, слишком много есть путей для раковых клеток избегнуть атаки иммунитета. Плюс эти лекарства могут вызывать аутоиммунные болезни: атаку на здоровые органы или ткани. Впрочем, артрит это малая цена, когда речь идет об излечении от рака.
Однако на нынешнем этапе самой перспективной иммунотерапией считается так называемая КАР-Ти (CAR T), которая заключается в отборе Т лимфоцитов пациента и их генетической модификации, откуда и идет КАР (chimeric antigen receptor) - они несут искусственно вставленный рецептор против химерного антигена. Антиген выбирают на основе наших знаний о биологии рака, тот, который должен сидеть на поверхности раковых клеток у пациента. Генетически модифицированные Т лимфоциты искусственно размножают и вливают обратно в организм пациента, где они атакуют раковые клетки. Предварительно иммунную систему пациента сильно ослабляют, чтобы не вызвать отторжение КАР-Ти. И все равно - побочные эффекты бывают ужасны, вплоть до комы, сильно едет крыша, и ущерб работе мозга может быть очень силен и необратим. Кстати, чем сильнее побочка, тем лучше шансы у больного полностью вылечиться от онкологии. Надо сказать, что в нынешнее время КАР-Ти - это последнее средство для безнадежных. Когда ничего другое не работает. Связано это и с безумной дороговизной: минимальный ценник в 350 тысяч долларов. Ведь надо собрать живые лимфоциты пациента, генномодифицировать их нужным именно этому пациенту способом, размножить, влить обратно, и вытащить загибающегося от терапии пациента с того света обратно на этот. Тут речь идет совсем не о сверхприбылях Большой Фармы, а просто окупить все эти усилия. А страховые компании не хотят платить за это лечение, прикрываясь тем, что они дает эффект только примерно в 20% случаев. Поэтому пока большинство счастливо вылеченных пациентов были бесплатными участниками клинических испытаний. И я лично знаю случай, когда человек предпочел тихо уйти на тот свет вместо того, чтобы терпеть ужасную побочку. Однако уже два лечения, основаных на КАР-Ти, были недавно утверждены Федеральной Лекарственной Администрацией, так что процесс перевода экспериментальной терапии в общепринятую уже пошел. А некоторые компании из Большой Фармы, например Новартис, обещал брать деньги только в случае успешного излечения.
Наша контора по имени "Прибретенный Иммунитет" хочет развивать альтернативный подход к иммунотерапии. Основа используемой технологии - это возможность взять кровь пациента и прочитать все ДНКовые последовательности находящихся там иммунных рецепторов. Полученый таким образом иммунный "репертуар" содержит сведения о полной иммунной истории данного человека, плюс дает некое понимание нынешней картины. Если у человека есть опухоль, то несмотря на все механизмы защиты, будут и иммунные рецепторы против белков этой опухоли, хотя бы в совсем небольшом количестве. Так что можно попытаться сделать раннюю диагностику. И если нам удастся индивидуальные рецепторы выявить, то мы можем размножить соответствующие иммунные клетки и натравить их на опухоль. Плюс рецепторов разных много, можно выбрать наиболее эффективные, встречающиеся у вылечившихся раковых больных и возможно поспособствовавшие этому излечению. Все это выглядит прекрасно, вот только проблема в том, что на данном этапе мы не знаем, какие рецепторы чему соответствуют, кто против рака, а кто против гриппа. Поэтому пока создаются колоссальные массивы данных, библиотеки иммунных рецепторов с параллельной историей соответствующих пациентов. Чтобы потом найти пересечения, общие рецепторы, связанные с конкретными видами и разновидностями рака. Процесс идет в сотрудничестве с Микрософтом, который предоставляет компьютерные мощности и всякие примочки типа искусственного интеллекта и самообучающихся алгоритмов. Когда же дерево это принесет первый фрукт - сказать очень трудно.
![[identity profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/openid.png){kind=small}
no subject
Date: 2019-12-13 08:37 pm (UTC)LiveJournal categorization system detected that your entry belongs to the category: Медицина (https://www.livejournal.com/category/medicina).
If you think that this choice was wrong please reply this comment. Your feedback will help us improve system.
Frank,
LJ Team
no subject
Date: 2019-12-13 09:58 pm (UTC)Ок
no subject
Date: 2019-12-13 10:00 pm (UTC)no subject
Date: 2019-12-13 10:39 pm (UTC)(ну и плюс чисто технически, какая потом потребуется sequencing depth, чтобы всё взятое прочитать)
no subject
Date: 2019-12-13 11:09 pm (UTC)Кровь взрослого содержит около 2 миллионов Т лимфоцитов в миллилитре. Наша контора гарантирует детекцию любого клона рецептора на уровне типа 30 на миллион Т клеток. Там распределение Пирсона работает. Так что даже 1-2 мл крови уже совсем неплохо. А можно и 10 кубиков гнать. И уйти на 3 рецептора на миллион. Глубина сиквенса сейчас доступна любая и довольно дешево. Иллюминовский НекстСик выдает 300-600 миллионов сиквенсов за один раз. То есть можно гнать образцы из десятка пациентов, и получать хорошее покрытие. Анализ одного пациента наши продают за 2 тысячи, включая сиквенс и всю биоинформатику. Так что в общем все несложно и недорого. И базы данных уже включают репертуары десятков тысяч пациентов. А впереди грядет НоваСик, который за раз выдает 1.6-8 миллиардов сиквенсов.
no subject
Date: 2019-12-13 11:27 pm (UTC)P.S. Распределение - наверное, всё же Пуассона имелось в виду?
no subject
Date: 2019-12-13 11:38 pm (UTC)Да, конечно, спасибо большое! Я сидела и считала корреляции и совсем обалдела. Исправила на Пуассона.
no subject
Date: 2019-12-13 11:40 pm (UTC)Вернее попыталась исправить. На телефоне не идет. А жто таки был Пуассон.
no subject
Date: 2019-12-13 11:39 pm (UTC)no subject
Date: 2019-12-13 11:51 pm (UTC)Нет, читается только CDR3, наиболее вариабильный участок. Используются и альфа и бета TCR. Там куски сравнительно невелики, нуклеотидов по 200 максимум. Плюс сейчас можно читать со своими праймерами с нужного участка, а не с конца. Но сами ампликоны доя сиквенса должны быть не больше 700-800 ао, иначе они плохо кластеризуются на Иллюминовских чипах при сиквенировании. А если есть CDR3, то все остальное вытащить и отсеквенировать если надо будет просто.
no subject
Date: 2019-12-13 11:56 pm (UTC)(буду сейчас работу искать, надо на что-нибудь такое же ориентироваться, чтобы интересно было :) )
no subject
Date: 2019-12-14 12:11 am (UTC)Успехов в поиске! Сейчас вроде времена попроще, но работу искать дело тошное.
no subject
Date: 2019-12-18 04:50 am (UTC)no subject
Date: 2019-12-18 02:21 pm (UTC)Ответ довольно смешной: (Пушкин) искусственный интеллект. Сама понимаю, как оно звучит. Вроде как что-то уже сделано, публикуют наши много, и во вполне приличных журналах. Плюс сотрудничество с Микрософтом возможно облегчит. Хочется выключить свой цинизм, но трудно.
no subject
Date: 2019-12-18 02:34 pm (UTC)Серьезно если, ИМХО все попытки ранней диагностики закончатся обилием ложноположительных результатов. Излечиваемость рака повысится, но смертность от него не изменится. Ну разве что за счет массового отказа от вредных привычек, как с курением в США. Будут отдельные удачные находки, вроде мазка Папа, но они будут просты, как этот самый мазок. Возможно, определенную пользу принесут персональные рекомендации, на основе генетических карт. Ну типа с мутациями NAT2 лучше не работать маляром и т п.
no subject
Date: 2019-12-13 11:09 pm (UTC)no subject
Date: 2019-12-13 11:40 pm (UTC)Спасибо, что читаете.
no subject
Date: 2019-12-14 02:18 am (UTC)no subject
Date: 2019-12-14 02:59 am (UTC)Реакция пациента и опухоли часто обусловлена генетической компонентой, наличием определенных мутаций в определенных генах. Здесь сейчас быстро развивается такое генетическое профилирование. Либо массовый анализ генома по большому числу локусов, либо целевой анализ важных мутаций с помощью ПЦР. Статистика здесь положена в основу рекомендованых процедур. А индивидуальная подгонка чаще делается на основе генетики.
no subject
Date: 2019-12-14 11:09 am (UTC)no subject
Date: 2019-12-14 02:40 am (UTC)no subject
Date: 2019-12-14 02:49 am (UTC)Спасибо, исправляю.
no subject
Date: 2019-12-14 05:33 am (UTC)no subject
Date: 2019-12-14 04:58 pm (UTC)КАР Ти слишком много заливают в организм, где специально сильно ослаблен иммунитет. Реакция шоковая, полагают, что поражения мозга, например, могут быть связаны с резким нарушением проницаемости гематоэнцефального барьера. Сейчас вроде научились бороться с самыми страшными последствиями. Все это малость напоминает историю открытия антибиотиков, первые вылеченные больные поимели тяжелые последствия типа глухоты. Ибо препараты были недочищены. А КАР Ти еще и заинженерены сильно, в них кроме рецептора еще вроде загоняют сигнальную систему для активации и размножения, чтобы они не сразу дохли. Они видимо как-то не так интегрируются в уже ослабленную систему. Но зато в 20% случаев делают чудо.
no subject
Date: 2019-12-14 08:30 am (UTC)Выше написано, что редактирование генома, вернее его считывания (потому как далеко не все в геноме считывается и реализуется) - дело очень непростое, и мало возможное. Борьба с раком - это уже на ступень позднее, когда наша РНК начинает считывать с нашего генотипа ненужные нам белки. Высказано предположение, что наш организм способен с ними бороться, поэтому можно найти "иммунные рецепторы против белков этой опухоли". Не знаю, не специалист, но по аналогии с другими реакциями организма склонен заключить, что это ещё на одну стадию позднее, когда организм решит с этими вновь появившимися белками бороться.
С моей точки зрения, поиск средства против рака должен быть нацелен на более раннюю стадию. Начиная с определенного возраста, соответствующего стадии развития организма, нужно блокировать механизмы, которые у нас в организме отвечают за "расселение вида на новые территории и приспособление к новым условиям". Почему раковые опухоли появляются вследствие воздействия радиации - организм ищет пути к новым внешним условиям приспособиться. (Увы, неудачно, насколько я осведомлен). Нужно, чтобы после 50 лет, грубо говоря, наша РНК ездила только по заранее проложенным рельсам и не соскальзывала на другие участки генома. Как поставить на геноме эти отсечки - вот основная задача того, что Вы называете "альтернативный подход к иммунотерапии"
no subject
Date: 2019-12-14 07:56 pm (UTC)Мутации не нужно останавливать, и невозможно, как вы правильно написали. Мутантные клетки нужно контролировать. И не с 50 лет, а ораздо раньше, первые КАР Ти терапии утверждены для детского рака крови. Мутации это неот'емлемая часть репликации ДНК при клеточном делении, так что контроль начинается уже на этой стадии. Контроль на уровне РНК тоже мощный. Но система настошько сложна, что дает сбои. Бороться с системой пока бесполезно, надо побеждать симптомы.
no subject
Date: 2019-12-14 08:58 pm (UTC)Хочу сейчас найти у нас в Канаде подобную контору, которая делает такой же анализ, как ваша. Не подскажете, что забивать в Гугл? :)
no subject
Date: 2019-12-14 10:37 pm (UTC)Поисковые слова должны быть что-то вроде T cell receptor repertoire, TCR profiling, immune cell and receptor profiling and sequencing. Наши анализы называются ClonoSEQ or ImmunoSEQ. Наша контора Adaptive Biotech. Я не уверена, что есть диагностические киты у кого-либо кроме наших. Но наши представлены довольно широко и доступны для двух болезней: chronoic lymphocytic leukemia и acute lymphoblastic leukemia. Подобные анализы бывают research use only, они бывают доступны через доктора в госпитале, особенно в процессе клинических испытаний.
no subject
Date: 2019-12-15 06:46 am (UTC)no subject
Date: 2019-12-15 03:05 pm (UTC)no subject
Date: 2019-12-15 07:15 pm (UTC)Опять-таки из свежей истории с моим отцом: нормального врача онколога найти можно. Отец его нашел в районной поликлинике. Для отца главное было чтобы с ним разговаривали и об'ясняли. Именно с самим больным, и честно. За эти десять лет он с врачом очень подружился. Надо сказать, что чисто профессионально врач тоже лечил в точности так, как это бы делали в Штатах. Те же подходы, логика и лекарства. Так что тут нечего жаловаться на уровень медицины. И за литературой-рекомендациями врач следит. Правда импортозамещение несколько мешает. Главную химию пока к счастью не заместили, покупают у кого надо. Но была дикая проблема с преднизолоном, страшная побочка от российского препарата, которая тут же прошла от зарубежного. Отец, как химик-синтетик, очень матерился, ибо сделать преднизолон из импортного прекурсора не слишком сложно, одна стадия. К счастью, смогли найти источник зарубежного, дозы ему были нужны лошадиные.
no subject
Date: 2019-12-15 07:06 pm (UTC)Проблема не в том, что чушь пишут, чуши везде хватает. А то, что масса народу верит а эту чушь. У меня довольно многоученое семейство, все со степенями по естественным наукам. При этом когда отцу поставили онкологический диагноз, моя тетя, доктор наук и профессор, переслала мне массу веб сайтов про Тибетские травы и плавники акулы, чтобы я срочно их отцу привезла во спасение. Хорошо, что отец у нас мужик разумный, обошлись без фуфла. А мужу таки пришлось кормить его маму плавниками акулы за три штуки баксов. Ибо там были соседки по под'езду и аргументы "неужели тебе для матери жалко?".
no subject
Date: 2019-12-16 03:00 pm (UTC)А всё равно, как-будто разговор инопланетян случайно подслушал...
no subject
Date: 2019-12-16 03:57 pm (UTC)Извините, что проще не удалось. Муж мой, он вообще биохимик, на мой вопрос понятно ли, ответил, что не все. Так что это моя вина, что сложновато.
no subject
Date: 2019-12-17 08:37 am (UTC)Но вот то, что описывается.. что вот это всё - не фантастика, а на самом деле..
К сожалению, пришлось иметь дело с пост-СССР онкоклиникой.
Поэтому ваш текст.. ну действительно, как с другой планеты.
no subject
Date: 2019-12-18 02:25 pm (UTC)Это видимо от клиники зависит. Отца лечили в Москве в районной поликлинике по международным методикам, в точности как рекомендовано в американской методичке. Конечно самые новые методы до методички не дошли, они пока на уровне клинических испытаний. И разрабатываются не в России.
no subject
Date: 2019-12-17 04:48 am (UTC)А ваша компания хочет лечить и твердые опухоли? Вы секвенируете рецепторы у пациентов с любыми видами рака?
no subject
Date: 2019-12-17 05:44 am (UTC)Наши занимаются раками крови, на данном этапе B-ALL и multiple myeloma. На подходе CLL и Non Hodgkin lymphoma. Но это диагностика. А лечение наши собираются начинать с рака яичников. Там идет сотрудничество с Большой Фармой. Так что пока секвенируются рецепторы только у ограниченых групп пациентов. Но сервис по сиквенированию за деньги предоставляется госпиталям и компаниям как Research Use Only. Сразу добавлю, что если просто брать опухоль, то количество инфильтрирующих лимфоцитов слишком мало и нерепрезентативно. Надо сиквенировать кровь, а лучше форменные элементы или PBMC.
no subject
Date: 2019-12-17 05:16 pm (UTC)no subject
Date: 2019-12-18 02:28 pm (UTC)Хотят сравнивать большие выборки пациентов и искать общие лимфоциты и рецепторы, которые есть у большинства с неким типом или подтипом рака. А дальше в лаборатории выбирать наиболее эффективные из них по взаимодействию с синтетическими антигенами опухоли. Процесс очень непростой.
no subject
Date: 2019-12-18 02:31 pm (UTC)Простите, я не на тот вопрос ответила. Практический опыт показывает, что несмотря на разнообразие, общие рецепторы есть. Часто на уровне аминокислотных мотивов. Которые потом можно проверять против известных антигенов опухоли данного типа. Это уже в лабе делается.
no subject
Date: 2019-12-18 08:11 pm (UTC)no subject
Date: 2019-12-18 05:11 am (UTC)Разделяю возмущение, но стоит иногда и нерусский интернет почитывать:
https://www.thedailybeast.com/how-big-pharma-holds-back-in-the-war-on-cancer
https://psmag.com/social-justice/war-cancer-big-pharma-keeping-us-developing-low-cost-treatments-80405
https://www.livescience.com/14206-big-pharma-ignoring-potential-cancer-cure.html
https://newrepublic.com/article/153864/innovation-drug-price-myth
И т п. Некоторое суммирование здесь https://en.wikipedia.org/wiki/Big_Pharma_conspiracy_theory
no subject
Date: 2019-12-18 02:32 pm (UTC)Откуда это все пошло мне известно. Естественно, что изобретено было тут, а не там. Но тут это все не доминирует. А там наоборот. И это очень нехорошо. До сих пор жалко денег, выброшеных на плавники акулы катрана.
no subject
Date: 2019-12-18 02:35 pm (UTC)